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第二章藥物代謝動力學(xué) 

本章內(nèi)容

第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程

第二節(jié)藥物代謝動力學(xué)參數(shù)

血藥濃度、半衰期、生物利用度

表觀分布容積

大綱要求:

1.藥物的體內(nèi)過程

a藥物的吸收及其影響因素;

b藥物的分布及其影響因素;

c藥物代謝過程、藥物代謝酶--細(xì)胞色素p450酶誘導(dǎo)劑

及抑制劑。

d藥物排泄途徑及其影響腎排泄的因素。

2.掌握藥動學(xué)參數(shù)基本概念臨床意義

藥—時曲線下面積、達(dá)峰時間、達(dá)峰濃度、半衰期、

生物利用度、表觀分布容積、穩(wěn)態(tài)血藥濃度等。

重點內(nèi)容:

1.藥物分子的極性與藥物在體內(nèi)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運;

2.弱酸性和弱堿性藥物在不同ph環(huán)境下的體內(nèi)擴(kuò)散和轉(zhuǎn)運;

第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程

藥物轉(zhuǎn)運:藥物吸收、分布、排泄,凡是屬于藥物在體內(nèi)位置的遷移都稱為“轉(zhuǎn)運”。藥物的轉(zhuǎn)運都涉及跨膜轉(zhuǎn)運。

藥物轉(zhuǎn)化:藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化,又叫藥物代謝。

知識點一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

藥物從生物膜的一側(cè)轉(zhuǎn)運到另一側(cè)的過程,叫做跨膜轉(zhuǎn)運。

弱酸性或弱堿性藥物,在體液內(nèi)主要以分子狀態(tài)存在,轉(zhuǎn)運受ph影響小。對于pka小于2.5或大于10的堿性藥物,則在體液中幾乎全部電離。

弱酸性藥:酸性環(huán)境中,非解離型多,脂溶性大,吸收多;反之,在堿性環(huán)境中,酸性物質(zhì)被電離,呈離子狀態(tài),不能跨膜轉(zhuǎn)運,吸收少。

弱堿性藥:堿性環(huán)境中,非解離型多,脂溶性大,吸收多;反之,在酸性環(huán)境中吸收少。

知識點二、藥物的體內(nèi)過程

1、藥物的吸收:

1)吸收(4種途徑)

①消化道吸收

口腔吸收;胃吸收;小腸吸收;

直腸吸收

②注射部位吸收

肌內(nèi)注射;皮下注射;

③肺部吸收

④經(jīng)皮吸收

吸收快慢順序依次:吸入>舌下(口腔吸收)>直腸>肌內(nèi)注射>皮下注射>口服>皮膚。

2)吸收的影響因素

a首過消除

首過消除在進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)之前,首先在胃腸道或肝臟被滅活(或肝藥酶代謝等,被腸液或腸菌酶破壞),使進(jìn)入體循環(huán)的實際藥量減少,稱之為首過消除。

具有首過效應(yīng)的藥物:

硝酸甘油有典型的首過效應(yīng),口服后90%被代謝,所以要舌下給藥。

普萘洛爾、利多卡因、丙咪嗪、嗎啡、維拉帕米、氯丙嗪等具有首關(guān)消除。

可避免首關(guān)消除的途徑有:舌下給藥、直腸給藥(距離肛門2cm可避免)、吸入給藥、鼻腔給藥、局部給藥中的眼部給藥。

2、藥物的分布:

1)定義:循環(huán)藥物自血液——組織、細(xì)胞間液、細(xì)胞。

藥物分布規(guī)律:先分布于腦、心、肝腎等血流量相對較大的器官組織,后分布到肌肉或脂肪等血流較小的組織。

2)影響因素

(1)藥物與血漿蛋白的結(jié)合

(活化形式)游離型藥物+血漿蛋白

結(jié)合型藥物(儲存形式)

特點(4)

①結(jié)合含量有限,有飽和性。②為可逆性疏松結(jié)合,存在有兩種形式:結(jié)合型和游離型。③結(jié)合型藥物分子量增大,不能跨模轉(zhuǎn)運,代謝和排泄,并暫時失去藥理活性,起到藥庫的作用,延長作用時間;

④某些藥物分子與血漿蛋白結(jié)合的位點有競爭置換現(xiàn)象。

例:保泰松可將結(jié)合型的雙香豆素游離出來,增加出血風(fēng)險;磺胺藥可置換出與血漿蛋白結(jié)合的膽紅素,引起新生兒黃疸。

(2)體液ph

生理情況下細(xì)胞內(nèi)液ph7.0,細(xì)胞外液ph7.4;

弱酸性藥物在細(xì)胞內(nèi)液中解離少,易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運;弱堿性藥物則相反。

例:用碳酸氫鈉堿化血液和尿液,可促進(jìn)弱酸性藥物巴比妥類由腦細(xì)胞向血漿中轉(zhuǎn)移和從尿排出。

(3)膜通透性:

機(jī)體有些組織對藥物的通透性有特殊的屏障作用。

①血-腦屏障:分子量大,極性較高的藥物不能通過。

脂溶性大、小分子的藥物可以通過。腦膜炎時:青霉素可通過。

②胎盤屏障

③血眼屏障

(4)組織親和力親和力高,分布廣

3. 藥物的代謝

1)定義:又稱為生物轉(zhuǎn)化,是藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化

2)轉(zhuǎn)化的四種結(jié)果:

①成無活性物;大多數(shù)藥物

②使原來無活性的藥物轉(zhuǎn)變有藥理活性;

可待因去甲基生成嗎啡起效

③代謝物活性小于母藥;去甲維拉帕米小于維拉帕米

④產(chǎn)生有毒物質(zhì)。異煙肼代謝成乙酰肼

3)代謝部位:主要是肝臟,其他:腸、腎、肺、腦

4)參與的酶微粒體酶系,如cyp450(肝藥酶);

非微粒體酶系

代謝特點:選擇性低;變異性大;個體差異大;易受藥物的誘導(dǎo)或抑制

肝藥酶誘導(dǎo)劑:一些藥物可使藥酶的活性增強(qiáng),加速其他同時使用的藥物和其自身的代謝,使藥理效應(yīng)減弱,這類藥稱為酶誘導(dǎo)劑.

:苯巴比妥、利福平、卡馬西平、灰黃霉素、苯妥英鈉、地塞米松;

肝藥酶抑制劑:一些藥物可使藥酶的活性減弱,可使合用的藥物代謝減慢,藥物活性增強(qiáng)或出現(xiàn)毒性反應(yīng),這類藥稱為酶抑制劑.

如:氯霉素、別嘌醇、酮康唑、異煙肼、西咪替丁、吩噻嗪類

4、藥物的排泄:

腎臟是藥物排泄的主要臟器(膽道、腸道、唾液腺、汗腺、肺、皮膚等)

排泄有3種方式:腎小球濾過、腎小管主動分泌和腎小管重吸收。

①腎小管毛細(xì)血管網(wǎng)基底膜通透性大,分子量小于2萬可被濾過。

②脂溶性大、極性小、非解離性藥物經(jīng)腎小管上皮細(xì)胞可被重吸收,如利用離子屏障原理阻止藥物的再吸收,加速排出;

中毒藥物常用的解救方法:酸性藥物堿化尿液。

③腎小管上皮細(xì)胞有有機(jī)酸和有機(jī)堿兩類轉(zhuǎn)運系統(tǒng),有機(jī)酸轉(zhuǎn)運酸性藥物,后者轉(zhuǎn)運堿性藥物。

分泌機(jī)制相同的藥物,通過同一載體轉(zhuǎn)運可發(fā)生競爭性抑制,如丙磺舒(抗痛風(fēng))抑制青霉素的主動分泌,使后者的排泄減慢,藥效延長。

膽汁排泄:

肝腸循環(huán):有的藥物在肝細(xì)胞內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后分泌到膽汁中,到小腸中被水解,其游離藥物可經(jīng)腸粘膜上皮細(xì)胞吸收,經(jīng)門靜脈重新進(jìn)入體循環(huán),形成肝腸循環(huán)。藥物作用明顯延長。

洋地黃毒苷、嗎啡和地西泮。

第二節(jié) 房室模型

血藥濃度-時間曲線下面積(auc)以時間為橫坐標(biāo),血藥濃度為縱坐標(biāo),得到反映血漿藥物濃度動態(tài)變化的曲線,曲線與坐標(biāo)軸圍成的面積叫做血藥濃度—時間曲線下面積。

反應(yīng)藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄的過程。

第三節(jié) 藥物的消除動力學(xué)類型

體內(nèi)藥物主要通過代謝排泄兩條途徑消除。

藥物消除主要存在一級動力學(xué)零級動力學(xué)。

一級動力學(xué)特征:反應(yīng)速度與反應(yīng)物量成正比。

零級動力學(xué)特征:速度不受反應(yīng)量影響。

第四節(jié) 藥物代謝動力學(xué)重要參數(shù)

半衰期(t1/2):

①表示藥物在體內(nèi)濃度下降一半所需的時間

②是確定臨床給藥間隔時間的指標(biāo)。

生物利用度(f):是指藥物經(jīng)血管外用藥后,藥物被吸收入血液的速度和程度的一種度量,是評價制劑吸收程度的重要指標(biāo)。

穩(wěn)態(tài)血藥濃度:等量多次給藥時,血藥濃度曲線先呈鋸齒狀上升,繼而趨于平穩(wěn),不會持續(xù)無線上升,在5-6個半衰期后接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度。

達(dá)穩(wěn)態(tài)的時間

與給藥頻率無關(guān),僅與藥物本身的半衰期有關(guān),增加給藥頻率只能降低濃度的波動,不能改變達(dá)穩(wěn)態(tài)的時間。

對于一些半衰期較長,需要長時間才能達(dá)穩(wěn)態(tài)的藥物,采用首次給予負(fù)荷劑量,再給維持劑量,短時間內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。如果按半衰期給藥首劑量加倍,一次給藥即可達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。

表觀分布容積(vd

在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡時體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。并不代表真正的容積,反應(yīng)藥物分布的廣泛程度或藥物與組織結(jié)合的程度。

vd值大表示藥物分布廣或組織攝取多;vd值小,則提示組織內(nèi)藥量少。水溶性大或與血清蛋白結(jié)合率高,如水楊酸、青霉素類藥物,不易進(jìn)入組織,其vd值較小;如:氨基糖苷類藥物,蛋白結(jié)合率低,其vd值較大。

vd=d/c

清除率(cl

是指在單位時間內(nèi)機(jī)體能將多少升體液中的藥物清除,是反映藥物從體內(nèi)消除的重要的參數(shù)。

一般情況下,總清除率是各個器官清除率的總和,各器官清除率主要指肝清除率和腎清除率。大多數(shù)藥物按一級動力學(xué)消除,半衰期恒定,與藥物的消除速率常數(shù)成反比,而與藥物的劑量和濃度無關(guān)。少數(shù)藥物按零級動力學(xué)消除,半衰期隨濃度增大而延長。

歷年真題回顧(2011年真題)

a.血藥濃度-時間曲線下面積

b.半衰期

c.達(dá)峰時間

d.峰濃度

e.表面分布容積

1)反應(yīng)藥物吸收程度的是

2)反應(yīng)藥物體內(nèi)分布廣泛程度的是

3)反應(yīng)藥物消除快慢的是