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第二十章 藥物制劑的配伍變化

藥物配伍變化的目的與類型

物理、化學(xué)配伍變化的現(xiàn)象及原因

藥劑學(xué)配伍變化的試驗與處理方法

知識點一、概

知識點二  藥劑學(xué)的配伍變化

知識點三  藥劑學(xué)配伍變化的實驗與處理方法

知識點一、概

一、藥物配伍變化的含義

藥物配伍變化系指兩種或兩種以上藥物配伍后在理化性質(zhì)或生理效應(yīng)方面產(chǎn)生的變化。

藥物配伍禁忌是在一定條件下產(chǎn)生的不利于生產(chǎn)、應(yīng)用和治療的藥物配伍變化。

二、藥物配伍應(yīng)用的目的

增強療效
降低毒性和減少副作用
減少或延緩耐藥性的發(fā)生
預(yù)防或治療合并癥的需要

藥物配伍有的雖在體外無可見的配伍變化,進(jìn)入體內(nèi)卻發(fā)生相互作用。因此,藥物能否配伍應(yīng)用,歸根結(jié)底要看其對機體產(chǎn)生的影響。

我們臨床講求的合理用藥

原則:安全、有效、簡便、經(jīng)濟  配伍與合理用藥關(guān)系重大。

配伍變化的類型
按藥物特點及臨床用藥情況分類
中藥學(xué)配伍變化:配伍禁忌(十八反,十九畏);妊娠禁忌
藥理學(xué)配伍變化:療效學(xué)配伍變化,體內(nèi)藥物相互作用
藥劑學(xué)配伍變化(體外配伍變化)

知識點二、藥劑學(xué)的配伍變化

藥劑學(xué)的配伍變化我們主要講述物理,化學(xué)以及注射液的配伍變化

一、物理的配伍變化

物理的配伍變化系指藥物在配伍制備、貯存過程中,發(fā)生分散狀態(tài)或物理性質(zhì)的改變,從而影響制劑質(zhì)量的變化。屬藥物物理的配伍變化有以下幾種常見現(xiàn)象。

1.溶解度的改變
1
)配伍藥物影響:煎煮條件(單煎或合煎)、吸附用量不同對有效成分的吸附不一樣(與活性炭、白陶土、碳酸鈣等吸附性較強的物質(zhì)配伍,小劑量的生物堿等能被吸附而在機體中釋放不完全等)、鹽析、增溶、助溶等

2)溶液環(huán)境條件改變
溶劑系統(tǒng)改變:渾濁、沉淀、分層
貯藏環(huán)境變化:溫度、空氣、光線
2
、吸濕、潮解、液化與結(jié)塊
吸濕與潮解:吸濕性很強的藥物或制劑就會有吸濕與潮解,當(dāng)吸濕與潮解達(dá)到一定程度以后,就可能發(fā)生液化。形成低共熔混合物也可能發(fā)生液化。散劑、顆粒劑因吸濕、潮解與液化就可能發(fā)現(xiàn)結(jié)塊的現(xiàn)象。

3、粒徑或分散狀態(tài)的改變
配伍導(dǎo)致粒徑改變:致使乳劑、混懸劑穩(wěn)定性改變
分散狀態(tài)改變:膠體溶液+電解質(zhì)/脫水劑,產(chǎn)生絮凝、反絮凝、分層等

二、化學(xué)的配伍變化

1.渾濁或沉淀  與因物理的配伍變化引起的渾濁、沉淀或分層不同,在配制和貯藏過程中若配伍不當(dāng),渾濁或沉淀也可因化學(xué)變化而產(chǎn)生。這是比較常見的

1)ph改變  難溶性弱堿性(或弱酸性)藥物的可溶性鹽的水溶液,常因ph值的改變而析出沉淀。如生物堿可溶性鹽的水溶液遇堿或堿性藥物后,因溶液ph值升高而析出難溶性游離生物堿。

2)水解  如硫酸鋅在中性或弱堿性溶液中,易水解生成氫氧化鋅沉淀。故硫酸鋅滴眼劑中,常加入少量硼酸使溶液呈弱酸性,以防止硫酸鋅水解。

3)成分相互作用  中藥及其制劑成分復(fù)雜,應(yīng)特別注意配伍后成分之間可能的相互作用。其中,多數(shù)生物堿與有機酸、苷類配伍會產(chǎn)生沉淀。大多數(shù)生物堿鹽的溶液,當(dāng)與鞣酸、碘、碘化鉀、溴化鉀或烏洛托品等相遇時,能產(chǎn)生沉淀。鞣質(zhì)能與大多數(shù)生物堿、皂苷結(jié)合生成沉淀。

鞣質(zhì)還可與蛋白質(zhì)、白及膠生成沉淀,使酶類制劑降低療效或失效。含鞣質(zhì)的中藥(如五倍子、大黃、地榆等)及其制劑與抗生素(如紅霉素、灰黃霉素、氨芐青霉素等)配伍,可生成不易被吸收的鞣酸鹽沉淀物;與含金屬離子的藥物(如鈣劑、鐵劑等)配伍也易產(chǎn)生沉淀。

成分間相互作用產(chǎn)生有毒物質(zhì)的配伍屬配伍禁忌。如含朱砂的中藥制劑(朱砂安神丸、冠心蘇合丸等)不宜與還原性藥物(如溴化物、碘化物、硫酸亞鐵等)配伍,否則會導(dǎo)致胃腸道出血或發(fā)生嚴(yán)重的藥源性腸炎。

2.變色  分子結(jié)構(gòu)中含有易變色基團(tuán)的藥物及制劑配伍,因化學(xué)反應(yīng)可產(chǎn)生有色成分,引起變色。如鐵鹽與含酚羥基的藥物相遇顏色變深,多巴胺注射液與碳酸氫鈉注射液配伍后逐漸變成粉紅至紫色。

某些固體藥物及其制劑配伍也可發(fā)生顏色變化,如碳酸氫鈉或氧化鎂粉末能使大黃粉末變?yōu)榉奂t色,氨茶堿或異煙肼與乳糖粉末混合變成黃色,維生素c與煙酰胺粉末混合也會產(chǎn)生橙紅色。變色反應(yīng)與藥液的ph值有關(guān),一般光照、高溫、高濕環(huán)境中反應(yīng)更快。

配伍變色不僅發(fā)生外觀變化,而且可能影響藥效。對不影響療效的配伍變色,可通過加入微量抗氧劑、調(diào)ph值或調(diào)整制備、服用方法等予以避免。

3.產(chǎn)氣  如溴化銨與強堿性藥物或利尿藥配伍可分解產(chǎn)生氨氣,烏洛托品與酸性藥物配伍能分解產(chǎn)生甲醛,應(yīng)予避免。而泡騰片或顆粒應(yīng)用時產(chǎn)氣則是正?,F(xiàn)象。

4.發(fā)生爆炸  發(fā)生爆炸大多由強氧化劑與強還原劑配伍而引起。如高錳酸鉀與甘油、氯酸鉀與硫、強氧化劑與蔗糖或葡萄糖等藥物混合研磨時,均可能發(fā)生爆炸。碘與白降汞混合研磨能產(chǎn)生碘化汞,如有乙醇存在可引起爆炸。

三、注射劑的配伍變化

臨床將幾種藥物注射液配伍使用,特別在輸液中添加藥物靜脈滴注的情況是很普遍的。因注射用藥的特殊性,為確保安全合理用藥,掌握注射劑的配伍變化和配伍禁忌更為重要。

1.注射劑配伍變化的分類  注射劑的配伍變化同樣可分為藥理的和藥劑的配伍變化。藥劑的配伍變化又可分為可見的和不可見的配伍變化??梢姷呐湮樽兓?,包括渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色或產(chǎn)氣等變化現(xiàn)象。不可見的配伍變化是指藥物水解、效價下降等

2.注射劑配伍變化的主要原因

溶劑組成改變:注射劑和輸液劑多以水為溶劑,當(dāng)某些含非水溶劑的注射劑與輸液配伍時,可能導(dǎo)致藥物析出,

ph值改變:如堿性注射劑+酸性注射劑可能會產(chǎn)生沉淀(溶解度改變)或加速分解
緩沖容量:ph緩沖超出范圍可能出現(xiàn)沉淀。
4)原、輔料的純度  原、輔料的純度不符合要求也可引起注射液之間的配伍變化。

5)成分之間的沉淀反應(yīng)  配伍注射劑中的某些藥物成分相互反應(yīng)生成難溶性成分。如含黃芩苷的注射液與含小檗堿的注射液配伍會相互作用而產(chǎn)生沉淀。

鹽析作用:呈膠體分散體的注射液如兩性霉素b在含大量電解質(zhì)的輸液中會被鹽析
7)附加劑的影響  兩種注射液配伍,其中某些附加劑相互之間或與藥物之間可能出現(xiàn)配伍變化。如用聚山梨酯-80作增溶劑時,若遇藥液中含有少量鞣質(zhì),產(chǎn)生絡(luò)合反應(yīng)出現(xiàn)渾濁或沉淀。

混合濃度:濃度高,易沉淀
混合順序:配伍時一般應(yīng)采用先稀釋后混合,逐步提高濃度 
此外,注意注射容器的影響

知識點三、藥劑學(xué)配伍變化的實驗與處理方法

.實驗方法的種類

物理化學(xué)實驗法:
 
直接試驗法:配伍后觀察:渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色、產(chǎn)氣等
 
間接試驗法:測定ph、含量變化、穩(wěn)定性考查等藥理學(xué)、藥動學(xué)實驗方法:選用對藥物敏感、反應(yīng)與人相似的動物,給藥途徑和方法也相同

二、具體方法

1.可見的配伍變化實驗方法  將兩種注射液混合,在一定時間內(nèi),肉眼觀察有無渾濁、沉淀、結(jié)晶、變色、產(chǎn)氣等現(xiàn)象。實驗中要注意混合比例、觀察時間、濃度與ph等,條件不同會出現(xiàn)不同結(jié)果

2. 測定變化點的ph值:如果混合后的ph都不在兩種注射液的變化區(qū)內(nèi),一般不會發(fā)生配伍變化。如混合后的ph值在一種注射液的變化區(qū)時,則可能發(fā)生配伍變化。

3.穩(wěn)定性試驗  若在規(guī)定的時間內(nèi)(6、24小時等)藥物效價或含量的降低不超過10%,一般認(rèn)為是穩(wěn)定的。

三、藥劑學(xué)配伍變化的處理方法

1.處理原則
審處方,了解用藥意圖
發(fā)揮制劑應(yīng)有的療效
保證用藥安全

2. 處理方法

1)改變調(diào)配次序 

2)調(diào)整溶劑 

3)調(diào)節(jié)藥液ph

4)改變劑型或改換藥物 

5)控制貯存條件