1.早期治療的探索

肺動(dòng)脈高壓（PAH）歷來(lái)證明診斷困難。在疾病早期，患者一般無(wú)癥狀。當(dāng)癥狀（呼吸困難，運(yùn)動(dòng)耐量減低和疲勞）出現(xiàn)時(shí)，由于缺乏特異性，常被患者誤認(rèn)為是健康狀況變差。并且，即使患者到醫(yī)院就診，其癥狀也常被誤認(rèn)為常見的呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘所致。更嚴(yán)重的癥狀，如胸痛和暈厥往往見于疾病晚期。因此，診斷和開始治療一般延遲2年或更長(zhǎng)。

法國(guó)注冊(cè)登記的近期分析顯示，肺動(dòng)脈高壓在病程的晚期才得以診斷。WHO各個(gè)功能分級(jí)階段的未治療的肺動(dòng)脈高壓患者的預(yù)后很差，診斷后存活中位數(shù)時(shí)間不到3年。而在不同的WHO功能分級(jí)時(shí)，存活率不同，未治療的Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)患者存活中位數(shù)時(shí)間58.6個(gè)月，功能Ⅲ級(jí)的患者存活中位數(shù)時(shí)間31.5個(gè)月。

如果在疾病早期準(zhǔn)確診斷和有效治療可轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期預(yù)后的改善。但目前的臨床試驗(yàn)尚未專門針對(duì)輕微癥狀患者的治療，以明確證實(shí)在這一人群治療的效果和安全性。

SUPER-1試驗(yàn)評(píng)價(jià)磷酸酯酶- 5抑制劑西地那非（批準(zhǔn)的劑量20mg）用于WHO功能Ⅱ級(jí)（35%）。Ⅲ級(jí)（58％）和Ⅳ級(jí)（7％）的效果。而這些患者的基線特征非常類似。評(píng)價(jià)雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑波生坦（bosentan）療效的兩個(gè)試驗(yàn)——351號(hào)研究和BREATHE-1入選的患者（WHO Ⅲ和IV級(jí)）。平均基線6 min步行時(shí)間 SUPER-1為347±90m，351號(hào)研究和BREATHE-1分別為360±86m330±74m.

與SUPER-1一樣，STRIDE-1和STRIDE-2研究（評(píng)價(jià)單一內(nèi)皮素受體拮抗劑Sitaxentan）也入選了WHO功能Ⅱ-Ⅲ級(jí)的患者。雖然這兩個(gè)研究中的患者的1/3為WHO功能Ⅱ級(jí)，總的平均基線6 min步行時(shí)間也類似于SUPER-1和 351號(hào)研究／BREATHE-1。

前瞻性隨機(jī)安慰劑對(duì)照多中心試驗(yàn)EARLY研究專一針對(duì)WHO功能Ⅱ級(jí)患者，評(píng)價(jià)波生坦對(duì)疾病早期治療的臨床意義，其入選患者基線平均6 min步行距離為440m，較前述研究長(zhǎng)了l00m.

EARLY試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為肺血管阻力（PVR）和運(yùn)動(dòng)能力（ 6min步行距離）。疾病進(jìn)展的評(píng)估指標(biāo)為距臨床惡化的時(shí)間。波生坦治療6個(gè)月后，PVR顯著降低（P<0.0001），距離惡化時(shí)間顯著延長(zhǎng)，與安慰劑相比，臨床惡化事件減少77％（P=0.0114）。6 min步行距離有改善的趨勢(shì)（P=0.076），這可能反應(yīng)入選的患者具有相對(duì)良好保存的運(yùn)動(dòng)能力，更難以見到明顯改善的結(jié)果。波生坦安全性和耐受性情況與先前完成的安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)所觀察到的情況一致。

EARLY研究強(qiáng)調(diào)早期診斷和治療的重要性，它首次顯示，即使在癥狀輕微的患者，治療明顯延遲疾病惡化。3項(xiàng)前瞻隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（351號(hào)研究，BREATHE-1和EARLY研究）一致表明，波生坦明顯延長(zhǎng)疾病惡化時(shí)間。

此外，波生坦治療明顯改善WHO功能分級(jí)，提高生活質(zhì)量和降低NT-proBNP水平。對(duì)同時(shí)接受西地那非的患者的亞組分析顯示與總結(jié)果一致的明顯改善。

EARLY研究還顯示，即使在疾病早期，仍有病情無(wú)情進(jìn)展的嚴(yán)酷現(xiàn)實(shí)。應(yīng)啟動(dòng)對(duì)肺動(dòng)脈高壓高危人群的篩查，提高對(duì)該疾病的知曉率。

2.COMPASS方案——聯(lián)合用藥和未來(lái)的方向

肺動(dòng)脈高壓的病理生理學(xué)涉及多種途徑。因此，患者預(yù)后的進(jìn)一步改善可能有賴于聯(lián)合使用作用機(jī)制不同，作用相加，甚至協(xié)同的藥物，如同治療高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭和某些惡性腫瘤的情況。在展望肺動(dòng)脈高壓的治療即將進(jìn)入聯(lián)合用藥新時(shí)代的時(shí)刻，確定聯(lián)合使用2種或多種藥物的療效、安全性（藥物的不良事件和藥物間的相互作用）和時(shí)機(jī)都需要臨床試驗(yàn)的證據(jù)。

鑒于波生坦已被ESC指南推薦為WHO功能Ⅲ級(jí)肺動(dòng)脈高壓患者的一線用藥，這是基于臨床研究證據(jù)表明，波生坦可改善癥狀，改善WHO功能分級(jí)，延長(zhǎng)距疾病臨床惡化時(shí)間和改善遠(yuǎn)期預(yù)后。因此波生坦在未來(lái)聯(lián)合用藥策略中扮演主角。目前正在進(jìn)行的這方面的試驗(yàn)都選用波生坦為基礎(chǔ)，與其他類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

最近資料顯示，治療肺動(dòng)脈高壓，聯(lián)合使用波生坦和吸入的treprostinil 耐受性良好，同時(shí)明顯改善運(yùn)動(dòng)能力和WHO功能分級(jí)，以及血液動(dòng)力學(xué)。在雙盲安慰劑對(duì)照的TRIUMPH-1試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)聯(lián)合使用treprostinil和波生坦或西地那非。主要終點(diǎn)為運(yùn)動(dòng)能力（6 min步行距離）。次要終點(diǎn)包括生活質(zhì)量評(píng)估和據(jù)臨床惡化時(shí)間。該研究在有200例可評(píng)估患者時(shí)結(jié)束。

隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)——STEP-l顯示，聯(lián)合使用波生坦和iloprost有改善6 min步行距離的趨勢(shì)（主要終點(diǎn)，P=0.051），二級(jí)終點(diǎn)（WHO功能分級(jí)、血液動(dòng)力學(xué)和距臨床惡化時(shí)間）顯著改善。在1年的開放延展研究中，波生坦和iloprost耐受性良好，存活率97.2％。

在接受序貫雙重治療的一項(xiàng)入選88例的全國(guó)開放性研究中，74％的患者聯(lián)合使用波生坦和西地那非，增加第二個(gè)藥物明顯改善6 min步行距離，WHO功能分級(jí)和血液動(dòng)力學(xué)。在開始用第二個(gè)藥物后，這些療效持續(xù)12個(gè)月，表明在某些患者聯(lián)合用藥的潛力。

初步結(jié)果表明，波生坦聯(lián)合西地那非的耐受性良好，可能為對(duì)于單一藥物治療效果不充分的特發(fā)肺動(dòng)脈高壓患者的一種選擇治療方式。

Actelion TRAX數(shù)據(jù)庫(kù)包括119例接受聯(lián)合用藥的患者，聯(lián)合用藥耐受性良好，不伴有任一藥物的副作用情況的變化。盡管聯(lián)合用藥的資料日益增多，目前尚無(wú)明確的共識(shí)或建議。

COMPASS方案臨床試驗(yàn)（COMPASS-l、- 2、-3）旨在研究波生坦與另一種口服藥物西地那非聯(lián)合使用的安全性和可能協(xié)同作用。

COMPASS-l為多中心開放性研究，評(píng)價(jià)在用波生坦治療的患者，單一劑量對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響，觀察到主要終點(diǎn)——肺血管阻力、平均肺動(dòng)脈壓和心排血量的明顯改善。表明在波生坦基礎(chǔ)上，西地那非具有急性血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)，而未見到嚴(yán)重不良事件。波生坦治療相關(guān)的不良事件或全身血液動(dòng)力學(xué)和心電圖的明顯改善。

COMPASS-2是第一個(gè)關(guān)于聯(lián)合用藥治療肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后試驗(yàn)，終點(diǎn)包括總死亡率、肺移植、中隔造口術(shù)、因肺動(dòng)脈高壓惡化住院、肺動(dòng)脈高壓惡化或需前列腺素類藥物。在此多中心、雙盲安慰劑對(duì)照研究中，入選患者將至少接受西地那非（2Omg tid）治療12周，之后隨機(jī)接受波生坦或安慰劑，研究正在進(jìn)行之中。

COMPASS-3為兩組陽(yáng)性對(duì)照，由治療目標(biāo)引導(dǎo)的研究，評(píng)價(jià)在波生坦基礎(chǔ)上使用西地那非的效果，觀察波生坦單藥治療16周后，6min步行距離達(dá)不到＞=380m時(shí)，加用西地那非的作用。該研究還將回答聯(lián)合用藥的適當(dāng)時(shí)機(jī)，并探索磁共振作為肺動(dòng)脈高壓評(píng)估手段的應(yīng)用價(jià)值。

3.BENEFIT試驗(yàn)——開拓新領(lǐng)域

慢性血栓栓塞性肺高壓（CTEPH）為肺高壓的主要原因之一，其特征為慢性機(jī)化的血栓栓塞阻塞肺血管，促使肺血管阻力升高，進(jìn)行性肺高壓和右心衰竭。

由于肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝離術(shù)可能為根治性治療，應(yīng)為CTEPH治療首選。但大約10％-50％的患者因手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高，而無(wú)法接受手術(shù)，還有術(shù)后的10％-20％的患者肺高壓持續(xù)存在或復(fù)發(fā)。

CTEPH的重要預(yù)后因素為血液動(dòng)力學(xué)異常的程度。已有研究表明，隨著平均肺動(dòng)脈壓升高，死亡率增加，術(shù)前高肺血管阻力伴有手術(shù)死亡率增高和不良血液動(dòng)力學(xué)結(jié)果。

BENEFIT研究為第一個(gè)針對(duì)不能手術(shù)的CTEPH患者的雙盲安慰劑對(duì)照多中心試驗(yàn)。13個(gè)國(guó)家26家醫(yī)院共入組157例患者。對(duì)比波生坦和安慰劑對(duì)肺血管阻力和（或）運(yùn)動(dòng)能力的影響。結(jié)果顯示，波生坦顯著降低肺血管阻力（P＜0.001），明顯改善Borg呼吸困難積分（P=0.0386）和心臟指數(shù)（P=0.0007），降低NT-ProBNP（P=0.0034）。NT-ProBNP為與肺動(dòng)脈高壓死亡率相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)識(shí)物。未見6min步行距離的改善。安全性和耐受性與以往肺動(dòng)脈高壓的試驗(yàn)結(jié)果一致。

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