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影響核酸生物合成的藥物
又稱(chēng)抗代謝藥,是模擬正常代謝物質(zhì),如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等的化學(xué)結(jié)構(gòu)所合成的類(lèi)似物,與有關(guān)代謝物質(zhì)發(fā)生特異性的拮抗作用,從而干擾核酸,尤其是DNA的生物合成,阻止瘤細(xì)胞的分裂繁殖。它們是細(xì)胞周期特異性藥物,主要作用于S期。
5-氟尿嘧啶
5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil,5-FU),是尿嘧啶5位的氫被氟取代的衍生物,是抗嘧啶藥。
【藥理作用】在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5F-dUMP)而抑制脫氧胸苷酸合成酶,阻止脫氧尿苷酸(dUMP)甲基化為脫氧胸苷酸(dTMP),從而影響DNA的合成。另外,5-FU在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷(5-FUR)后,也能摻入RNa 中干擾蛋白質(zhì)合成,故對(duì)其他各期細(xì)胞也有作用。
【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收不規(guī)則。常靜脈給藥。分布于全身體液,腫瘤組織中的濃度較高,易進(jìn)入腦脊液內(nèi)。由肝代謝滅活,變?yōu)镃O2和尿素分別由肺和尿排出。
【不良反應(yīng)】主要為胃腸道反應(yīng),重者血性下瀉而死。骨髓抑制、脫發(fā)、共濟(jì)失調(diào)等。因刺激性可致靜脈炎或動(dòng)脈內(nèi)膜炎。偶見(jiàn)肝、腎功能損害。
【臨床應(yīng)用】對(duì)多種腫瘤有效,特別是對(duì)消化道癌癥和乳腺癌療效較好;對(duì)卵巢癌、宮頸癌、絨毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
阿糖胞苷
【藥理作用】阿糖胞苷(cytarabine,AraC)在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷,進(jìn)而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成;也可摻入DNA中干擾其復(fù)制,使細(xì)胞死亡。S期細(xì)胞對(duì)之最敏感,屬周期特異性藥物。
【體內(nèi)過(guò)程】因不穩(wěn)定,口服易破壞。靜脈注射(5~10mg/kg)20分鐘后多數(shù)患者血中已測(cè)不到。主要在肝中被胞苷酸脫氨酶催化為無(wú)活性的阿糖尿苷,迅速由尿排出。
【不良反應(yīng)】對(duì)骨髓的抑制可引起白細(xì)胞及血小板減少。久用后胃腸道反應(yīng)明顯。對(duì)肝功能有一定影響,出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。
【臨床應(yīng)用】治療成人急性粒細(xì)胞或單核細(xì)胞白血病的有效藥物。對(duì)實(shí)體瘤單獨(dú)應(yīng)用療效不滿意。
羥基脲
H2N-CO-NHOH
【藥理作用】羥基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)能抑制核苷酸還原酶,阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?,從而抑制DNA的合成。它能選擇性地作用于S期細(xì)胞??诜蘸芸?,1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值,6小時(shí)消失。能透過(guò)紅細(xì)胞膜和血腦屏障。主要由腎排泄。
【不良反應(yīng)】主要為抑制骨髓。也可有胃腸道反應(yīng)??芍禄?,孕婦忌用,腎功能不良者慎用。
【臨床應(yīng)用】對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病有確效,也可用于急性變者。對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤也有暫時(shí)緩解作用。用藥后可使瘤細(xì)胞集中于G1期,故常作為同步化藥物以提高腫瘤對(duì)化療或放療的敏感性。
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