第三章 藥動學(xué)

轉(zhuǎn)運速率(R)主要決定于： 藥物的溶解性(脂溶性或水溶性);膜兩側(cè)藥物濃度，膜面積，膜厚度;藥物的解離性(度)

簡單擴散 (simple diffusion):又稱被動擴散、單純擴散和脂溶性擴散。藥物轉(zhuǎn)運中最常見、最重要的形式，速度決定于膜兩側(cè)的藥物濃度梯度、藥物脂溶性和藥物解離度。

pKa 藥物在溶液中解離50%時，該溶液的pH值;當(dāng)pH值與pKa值的差值以數(shù)學(xué)值增減時，藥物的解離型與非解離型的濃度比值，卻以指數(shù)值變化

酸性環(huán)境中，弱堿性藥物解離多而不易擴散;堿性環(huán)境中，弱酸性藥物解離多而不易擴散。

吸收 (absorption)：藥物從給藥部位進入血循環(huán)的過程。

速度比較：靜注>吸入>舌下>直腸>肌注>皮下注射>口服>皮膚、粘膜

首關(guān)效應(yīng)/首關(guān)消除 (first-pass effect/elimination)：某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)肝門靜脈進入肝臟時，被其中的酶所代謝，致使進入體循環(huán)的藥量減少的一種現(xiàn)象。

分布 (distribution)：吸收入血的藥物隨血流轉(zhuǎn)運到組織器官的過程。

血液中：藥物與血漿蛋白結(jié)合能限制藥物經(jīng)生物膜的轉(zhuǎn)運，是藥物體內(nèi)的一種暫時貯存形式。在血漿蛋白結(jié)合部位上，藥物間或藥物與內(nèi)源性物質(zhì)間能相互競爭。

組織中：腎毛細血管內(nèi)皮膜孔大，肝靜脈竇缺乏完整的內(nèi)皮—藥物從腎、肝消除—藥物中毒時肝腎器官首先受累;是藥物對某些細胞成分具有特殊親和力的結(jié)果，例如脂肪;多是一種貯存現(xiàn)象。

生物轉(zhuǎn)化 ：代謝或藥物轉(zhuǎn)化。藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。最終目的是使藥物排除體外。

I相反應(yīng)(phase I reactions)：氧化、還原、水解(多數(shù)丟失活性或產(chǎn)生活性、毒性)

Ⅱ相反應(yīng)(phaseⅡreactions)：結(jié)合反應(yīng)，與體內(nèi)水溶性大的物質(zhì)結(jié)合，利排泄。

主要部位：肝臟。肝微粒體細胞色素P450酶系(與一氧化碳結(jié)合后其吸收光譜主峰在450nm處)及非微粒體酶系(膽堿脂酶、單胺氧化酶)催化。

酶誘導(dǎo)藥：提高藥酶的活性，增加自身或他藥代謝速率。苯巴比妥、利福平

酶抑制藥：抑制藥酶的活性，減慢他藥的代謝速率。西米替丁、環(huán)丙沙星

排泄 (excretion)：體內(nèi)藥物或其他代謝物排出體外的過程。

腎臟排泄：腎小管細胞的有機酸轉(zhuǎn)運載體和有機堿轉(zhuǎn)運載體。分泌機制相同的兩藥合用，可發(fā)生競爭性抑制，使藥效增強延長。

肝腸循環(huán) (hepatoenteral circulation)：隨膽汁 分泌的藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)小腸 上皮吸收，再由肝 門靜脈重新進入全身循環(huán)。

時量關(guān)系 (time-concentration relationship)：血漿藥物濃度隨時間的改變而發(fā)生變化的規(guī)律。

時量曲線下面積(AUC) ：反映進入體循環(huán)藥物的相對量。

峰濃度(Cmax) 一次給藥后血漿的最高濃度。 吸收和消除達平衡

生物利用度 (bioavailability/F)：給予一定劑量的藥物后，能被吸收進入體循環(huán)的藥物相對量及速度。(反應(yīng)吸收速率和程度) D為用藥劑量，A為體循環(huán)中藥物總量

絕對生物利用度(absolute bioavailability)：靜脈注射(iv)與血管外給藥(ev)時AUC比值。用于評價同一種藥物的不同給藥途徑吸收情況。

相對生物利用度(relative bioavailability)：某藥“標(biāo)準(zhǔn)制劑”與同種藥物的不同或相同制劑，在相同給

藥途徑下的AUC相除，所得值;評價:同一廠家生產(chǎn)的同一品種的不同批號;同一品種的不同劑型不同藥廠生產(chǎn)的相同劑型之間的吸收情況是否相近或等同;

表觀分布容積 (apparent volume of distribution， Vd)：體內(nèi)藥物總量達到平衡 后，按此時測得的血漿藥物濃度計算該藥應(yīng)占有的體液總?cè)莘e(體內(nèi)藥量 與血藥濃度 的比值)。(單位為L或L/kg)。不是真正的容積空間，是假設(shè)藥物在體內(nèi)所有部位都是按血漿藥物濃度均勻分布的一個理論容積。意義：推算藥物的分布范圍; 推算藥物排泄速度;Vd越小，，排泄越快，體內(nèi)存留時間短。計算體內(nèi)藥物總量或欲到達某一有效血漿藥物濃度時應(yīng)該用的劑量。

一級消除動力學(xué)特點 ：(1)單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度正相關(guān)(恒比消除——單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度有關(guān)。(2)半衰期恒定(t=0.693/Ke 是恒定值，不隨藥物濃度高低改變，與血藥濃度無關(guān))。

零級動力學(xué)特點： (1)單位時間內(nèi)消除藥量不變(單位時間內(nèi)消除的藥量與血藥濃度無關(guān))——恒量消除。

(2)半衰期不恒定(t1/2=0.5C0/k0) 。隨藥物濃度的變化而改變，劑量大半衰期長;反應(yīng)機體消除藥物的能力已飽和乙醇、苯妥英鈉、阿司匹林等;

半衰期 (half-life,t1/2)：藥物在體內(nèi)分布達平衡狀態(tài)后血漿藥物濃度降低一半所需的時間。

半衰期的意義：

⑴ 反應(yīng)藥物消除快慢的程度，以及機體消除藥物的能力。

⑵ 了解t1/2有助于設(shè)計最佳給藥間隔、預(yù)計停藥后藥物從體內(nèi)消除的時間以及預(yù)計連續(xù)給藥后達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時間。 ① 按每隔1個半衰期用藥一次，則經(jīng)過4-5個半衰期后體內(nèi)藥量可達穩(wěn)態(tài)水平。② 1次用藥后經(jīng)過4-5個半衰期，藥物可從體內(nèi)基本消除。

房室模型 ：分析藥物在體內(nèi)的動力學(xué)過程，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學(xué)特點分為若干房室，劃分主要取決于藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運速率。血藥濃度衰減速率與時間的關(guān)系(C-t曲線)始終成一直線的為一室模型;曲線由幾個不同斜率的線段組成則為二室或多室模型。

二室模型：由兩房室(中央室、周邊室)組成，時量曲線初段血藥濃度迅速下降為α相(分布相)，分布平衡后較慢衰落進入β相(消除相)。

穩(wěn)態(tài)濃度 (Css，坪濃度)： 按一級動力學(xué)規(guī)律消除的藥物，其體內(nèi)藥物總量隨著不斷給藥而逐步增多，直至從體內(nèi)消除的藥物量和進入體內(nèi)的藥物量相等時，體內(nèi)藥物總量不再增加而達到穩(wěn)定狀態(tài)。

負荷劑量與維持量方案： 如每隔一個t1/2給藥一次時，采用首劑加倍劑量的負荷量可使血藥濃度迅速達到Css，然后再按 t1/2改用維持量。

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（責(zé)任編輯：中大編輯）

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